一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

丹麦医学稽核研究课题所的 van Zeijl 近期对乳癌的（一新）主要用途化疗透过了系统综述，文章出版在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有多万人死于乳癌，其发小儿所部仍据统计下降，现有 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年增重分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，开刀仍是化疗的基石，但毫无疑问改进术式，仅仅使用开刀都很难大大降低增重，需借助主要用途化疗手段。

系统靶向化疗和complex疗法已被断定有效，研究课题者集成了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可缝合乳癌的方面 II/III 期医学飞行测试，以评量（一新）主要用途化疗对自愿性乳癌的。

主要用途化疗

主要用途化疗的医学飞行测试主要集之前在转移黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，大多医学飞行测试针对自愿性 II 期症状或 IV 期症状。化疗手段有数化学化疗、complex化疗、细胞核因子、疫苗接种、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 胺（参考三幅 1）。

三幅 1 乳癌系统化疗的发展

1． 化学化疗

尽管底物所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性乳癌的标准化疗方案，之前位生存环境为 5.6～11 月初。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． complex化疗

complex疗法是通过此番症状complex系统、减慢complex此番来对防癌症，可不用前途很好。由于乳癌是complex原性旗鼓相当的癌症之一，近数十年该科技领域研究课题尤其， 1995 年细胞核因子 a（IFNa）被首肯可用主要用途化疗，2011 年开始complex检查点胺逐渐兴起，这些complex疗法有很极低的底物所部、短的无小儿生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 细胞核因子

IFNa 化疗晚期乳癌的效果都未得到断定，FDA 首肯 IFNa 可用主要用途化疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 飞行测试（RCT），该飞行测试显示极低口服 IFNa 必需更长无复再次发生存环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比之下较小（n = 280）且研究课题显示口服口服要强。不久的 RCTs 和其他研究课题都没能断定 IFNa 能更长远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该口服发挥关键作用疑问的另一个主因就是其严重的口服关键作用严重降低了症状的生存环境总质量。未来研究课题可不致力于辨认受益于 IFN 化疗的亚组群体，以避免无获益群体接受过多的化疗。现有发现选择性（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和溃疡标准型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已已完成的自愿性乳癌主要用途化疗的 III 期医学飞行测试

1NCT01502696分下一阶段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b印证观察性研究课题三站OS, RFS, QoL, 口服稳定状态R已完成间隔时间20202NCT01274338分下一阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹他汀

印证1年极低口服分拆IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 口服

稳定状态

C

已完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

分下一阶段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹他汀

印证

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 口服

稳定状态

F

已完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

分下一阶段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母他汀

印证

1 年极低口服分拆 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 口服

稳定状态

R

已完成间隔时间

2020

5NCT02362594分下一阶段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母他汀

印证

疗效

三站

OS, RFS

稳定状态

R

已完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

分下一阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹他汀和疗效匹配纳武他汀

印证

1 年纳武他汀和疗效匹配伊匹他汀

三站

OS, RFS

稳定状态

C

已完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

分下一阶段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

印证

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 兼容性

稳定状态

C

已完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

分下一阶段

III

样本量

852

解决问题

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

印证

疗效

三站

OS, RFS, 兼容性

稳定状态

C

已完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-选择性化，IFN-细胞核因子，

OS-总生存环境，RFS-无复再次发生存环境，QoL-生存环境化疗

2) 疫苗接种

乳癌疫苗接种可其就会诱发的complex底物以阻挠转移。乳癌细胞核表约达多种并不相同的方面防原，最期望的疫苗接种是能涵盖所有方面防原供防原递呈细胞核（APC）辨认并其就会更好的complex此番。早期防原异质性和其就会的complex消除相比之下较弱，此时疫苗接种有可能更好地起着关键作用。

能用自卵子产生的疫苗接种是典标准型的有意识化疗，但制取这些疫苗接种耗时很短，这给同种异体疫苗接种的可不用留下了内部空间。既往医学飞行测试显示现有的同种异体疫苗接种的不好，有些甚至有可能沾染，而complex疫苗接种前途很好，2014 年 Wilgenhof 等能用complex锥状状细胞核（DC）化疗 III/IV 期术后症状，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 症状无小儿生存环境且超过 50% 的症状活。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞核口服 T 细胞核方面防原 4（CTLA-4）是complex检查点受体胺，CTLA-4 转化 APC 能消除 T 细胞核功能，进而扩大症状自身的complex底物。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 细胞核还原和细胞分裂。医学医师需要警惕伊匹他汀的副关键作用，最罕见的不顺底物有数头痛、息肉、内分泌副底物（如下丘脑机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲惫。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 原则上显示伊匹他汀显着提极低 III-IV 期症状之前位 OS，28.5% 的症状性疾小儿得到了控制。因此西欧处方药管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹他汀可用 III 和 IV 期不应缝合乳癌症状的化疗。现有有数项医学飞行测试仍在透过，以研究课题并不相同口服伊匹他汀针对并不相同分下一阶段症状的。

4) 防 PD-1 防体

自然而然死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是细胞核较厚的 T 细胞核共消除受体。长间隔时间其组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后必需消除过度的complex此番，维持complex耐受。乳癌细胞核表约达 PD-L1 必需消除 T 细胞核还原和细胞分裂，防 PD-1 防体必需阻断这一关键作用。

相较伊匹他汀，防 PD-1 防体的副关键作用较不算再次发生但口服相当，主要的副关键作用有数头痛、息肉、糖尿小儿甚至肝衰竭、内分泌性疾小儿、膀胱炎、小儿变消退以及红斑、瘙痒症等表皮口服底物。

2015 年 EMA 首肯防 PD-1 防体纳武他汀和帕母他汀可用化疗不应缝合的 IIIc 和 IV 期乳癌，翌年 FDA 首肯牵头可不用纳武他汀和伊匹他汀化疗晚期乳癌。研究课题断定纳武他汀显着提极低 BRAF 野生标准型症状的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项方面医学飞行测试比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体可用可缝合晚期乳癌症状的，现有飞行测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的乳癌症状发挥关键作用 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。此番的脱氧核糖核酸激酶 BRAF 通过此番丝裂原还原色氨酸（MAPK）通路在细胞核细胞分裂之前起着重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路中下游的乙酰激酶。

研究课题显示 BRAF 胺威罗菲尼和约达拉菲尼必需肇因 III-IV 期 BRAF 基因突变的症状产生憎恶的此番，但 6～8 月初后症状就会再次出现病毒性和性疾小儿的发展，这种病毒性大多是由于 BRAF 于是又此番或 MEK 基因突变（参考三幅 2）。

牵头可不用 BRAF 胺和 MEK 胺必需更长 PFS 和 OS，增大底物所部。罕见的口服副底物有数关节痛、疲惫、脱发、麻木和头痛，BRAF 胺还能肇因肤负面影响，如红斑、光敏、过度对角，甚至表皮。

三幅 2 BRAF 胺再次发生病毒性的法则

一新主要用途化疗

一新主要用途化疗不仅能改善实质上的医学表现，还能提极低开刀缝合所部和区域内控制所部，其必需通过监测底物和术后小儿理透过评量，对一新主要用途化疗不此番的症状可以改用更适宜的解决问题。自愿性乳癌的一新主要用途化疗还处在早期下一阶段，以complex化疗偏重于，有数细胞核因子、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，方面医学飞行测试仍在透过之前。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被首肯可用化疗晚期乳癌。T-VEC 必需在细胞核之前复制并激发这些细胞核产生粒细胞核-巨噬细胞核集落激发因子（GM-CSF），当这些细胞核甘油时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）主要用途化疗在晚期乳癌的很好引起了尤其的关切，大家都在翘首期待 III 期医学飞行测试的验证结果，鉴于前期飞行测试观察到的不顺事件严重影响症状生活总质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视生存环境总质量的评量。

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总编： 汪宇慧