Immunity：乳酸菌竟会促癌？！乳酸菌产生的吲哚会抑制抑制免疫的巨噬细胞，促进胰腺癌生长

营养成分一直是我们所熟知的，可维持小十二指肠病原体平衡状态，刺激小十二指肠运动，更加佳排便等等，似乎百利而无一害，各种营养成分牛奶，也是发端。

但是根据近日的科学数据归纳结果，反转来了，营养成分并不总是有益的。对于癌变支架肝癌（PDAC）患者而言，营养成分确实是有害的。

来自加拿大多伦多大学及其教学医院的Tracy L. McGaha名誉教授制作组在《细胞膜》旗下的《免疫反应》上撰写极其重要数据归纳成果[1]。

他们发掘出营养成分时会通过激素饲料中的的酪氨酸，消除酮类，作用于特别白血球膜（TAM）上的烃类受体（AhR），选择性内显现出来的CD8+T细胞膜扣留介导弹丸细胞膜，从而促进PDAC的植被。

这项数据归纳意味着，癌变支架肝癌患者确实某种程度限制营养成分或极低酪氨酸饲料的摄入量。此外，这项数据归纳成果为更加个性化的脑癌疗法提供了新的方向，只不过在不久的将来能通过膳食依赖性或者必要的选择性剂就能更加佳脑癌患者的生存情况。

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我们告诉，脑癌病理腹泻隐匿，是患者和疗法都很困难的消化道恶性，常为被被称作“结核病之王”。癌变支架肝癌作为最类似于的一类脑癌，九成利将近将近分之一，首当其冲性强，预后差。

而且支架肝癌对宗教性放化疗及核酸制剂均不引人注意，就连已在多种实体瘤疗法中的取得跃进成果的免疫反应极低级别选择性疗法，在支架肝癌的病理实践中的也是效果欠佳。

直到研究团队在支架肝癌长期以来幸存者的小十二指肠中的发掘出有机体群落多元性增加，数据归纳职员传言这些发生变化的有机体病原体只不过与微环境中的免疫反应细胞膜的生存和基本功能特别。

此外通过粪便病原体复制检验，研究团队发掘出将来自于长期以来幸存者的粪菌复制到荷瘤小十二指肠体内，一段时间后小十二指肠显著变小。反之，复制短期幸存者的粪菌则时会大大增加中的CD4+Foxp3+依赖性性T细胞膜的量，希望细胞膜免疫反应逃逸，促进植被[2]。

以上种种证据得出结论小十二指肠病原体时会制约支架肝癌的成果，并制约微环境中的免疫反应细胞膜的一组和基本功能。但是，小十二指肠里的病原体是怎么制约到癌变的成果的呢？

一种免疫反应学上极其重要的细菌激素物——酮类，跃入了研究团队的视线。

由必需酪氨酸激素而来的酮类对粘膜屏障的完整性至关极其重要，它还可通过作用于核糖体依赖性因子AhR，依赖性T细胞膜、树突状细胞膜和白血球膜的基本功能，来选择性上皮细胞[3]。

白血球膜是PDAC免疫反应显现出来的主要一组部分，为植被提供内皮支持[4]。而且极其重要的是，与其他细胞膜种类相比，AhR在髓系细胞膜中的的表将近低[5]，这提示着只不过髓系细胞膜具有对AhR阴离子低的诱发。

基于这两项这些发掘出，McGaha制作组传言，有机体群只不过可以通过正向TAM中的的AhR活性，来马达PDAC微环境中的的免疫反应选择性？

为了探测这一猜想，McGaha制作组在TAM中的敲除AhR突变或从药理学上选择性AhR活性后，发掘出PDAC数学方法小十二指肠的变小，只剩时间显著延长。而且AhR选择性剂CH223191与PD-L1选择性剂PET必须必要更加佳小十二指肠的生存状况。

TAM中的敲除AhR突变（从右）或从药理学上选择性AhR活性（右）必要更加佳小十二指肠的生存状况

此外，AhR基本功能紊乱后，TAM上极低表将近炎性突变和免疫反应作用于特别的突变（IL-1β、MHCII、CD40等）。同时在TAM绝对量不变的情况，在显现出来免疫反应细胞膜中的的%却大大降低了，说明里显现出来的其它免疫反应细胞膜增加了，比如T细胞膜。

低密度探测发掘出，无论从显现出来%或绝对量上来说，CD8+T细胞膜确实增加了。并且增加的T细胞膜主要为CD62LnegCD44hi的波动改进型或记忆改进型，极低表将近介导（IFN-γ）和颗粒酶（GZMB）。

铯低密度和单细胞膜极低通量结果也再进一步验证了AhR时会依赖性显现出来免疫反应细胞膜的核糖体明人，使TAM和T细胞膜极低表将近介导应答特别突变。当去除CD8+T细胞膜或使用抗体阻塞IFN-γ后，TAM中的敲除AhR的抗效果竟是绝迹了，说明敲除AhR的TAM自身免疫反应基本功能被作用于后，又次级依赖性了T细胞膜的基本功能，促使其扣留更加多的IFN-γ弹丸。

铯低密度和单细胞膜极低通量结果显示AhR依赖性显现出来免疫反应细胞膜的核糖体明人

那么在微环境中的是什么物质作用于了AhR，阻塞了TAM依赖性T细胞膜扣留IFN-γ弹丸的呢？

考虑到营养成分激素酪氨酸降解的酮类是AhR的阴离子，McGaha制作组分别用营养成分不耐受的氨苄衍生物（Amp）和耐受的氯霉素（Vanc）疗法，结果显示使用Amp选择性营养成分再次，必须必要的提极低TAM中的PD-L1和MHCII的表将近，吸纳更加多IFN-γ+TNF-α+CD8+T细胞膜显现出来，提极低免疫反应应答效果，选择性植被。

Amp必要选择性植被，吸纳更加多IFN-γ+TNF-α+CD8+T细胞膜显现出来

通过16S蛋白质极低通量归纳经抗生素检视的小十二指肠的粪菌，McGaha制作组发掘出，Amp检视提极低了粪便有机体的多元性，同时降低了营养成分的相比较丰度；Vanc检视则恰巧与之相反。继续归纳粪菌中的营养成分的种类，McGaha制作组发掘出Vanc检视后，粪菌中的营养成分九成比最充沛的一类为鼠乳病原体（L. murinus），而且它可以消除酮类。

于是，数据归纳职员尝试在无菌小十二指肠小十二指肠中的复制可以消除酮类的L. murinus和不可消除酮类的其它类粪菌，监控其对脑癌植被的制约，结果显示可消除酮类的L. murinus才能促进Arg1，Ido1，IL-10等促癌突变的表将近，减少CD8+T细胞膜的显现出来，增加髓源选择性性细胞膜（MDSC）的显现出来，选择性免疫反应，促进植被。由此可见，酮类在发展中的发挥着起着。

可消除酮类的L. murinus才能促进植被，减少CD8+T细胞膜的显现出来，增加MDSC的显现出来

既然酮类是营养成分通过激素酪氨酸消除的，而酪氨酸是通过饲料获取的，那么乳制品的发生变化前提时会制约脑癌的成果？

通过给小十二指肠喂食依赖于酪氨酸的饲料，McGaha制作组发掘出乳制品中的依赖于酪氨酸的小十二指肠，总重量仅是IgG的一半，而补充酮类再次又能显著的增加总重量。而且免疫反应因子和促癌突变的表将近情况，也时会随乳制品的发生变化而发生适当的变化。

乳制品中的依赖于酪氨酸的小十二指肠显著变小（从右），伊朗政府T细胞膜显现出来显著增多（右），补充酮类后可逆转食果

最后，通过归纳患者单细胞膜极低通量结果，McGaha制作组再进一步明确了AhR活性与患者只剩情况的差特别性。人源的脑癌细胞膜检验也验证了AhR对脑癌细胞膜植被的促进作用。

McGaha制作组的发掘出无疑是让人惊讶的，采用无痛无创的食疗来更加佳结核病患者的只剩情况，自然是我们喜闻乐见的。与此同时，我们也所需一些思考。

酪氨酸作为人体必需，除了被激素为酮类作用于AhR外，还有其它极其重要基本功能。比如，酪氨酸作为神经细胞递质（血清素）和神经细胞依赖性剂（色胺）的合成提炼，那么依赖于前提时会招致神经细胞系统障碍？

此外由酪氨酸激常为的酮类除了作用于AhR受体外，还可正向小肠内分泌L细胞膜扣留胰极低血糖素样肽，促进胰岛素分泌、减缓胃排空[6]，酪氨酸依赖于如何平衡状态在这方面的制约？

另外，尽管McGaha制作组得出结论AhR的制剂选择性可以更加佳小十二指肠疗法，但是在爬行动物中的，酪氨酸激素并非是依赖性AhR基本功能的关键途径[7]。而且由于结核病患者的异质性，不同程度的免疫反应显现出来和有机体类群的一组等原因，选择性AhR在结核病中的的应用前提存在显然？

不过，一项针对AhR的首次人类的探测并未在晚期肺癌、结直小肠癌和尿路上皮癌患者中的启动（标识号：NTC04069026），这项次测试将提供一个关于AhR是不是结核病疗法的合法靶点的决定性探测。

全都我们拭目以待吧。

参考文献：

[1]Hezeh, K., Shinde,R.S., Klo¨ tgen, A., Halaby,M.J., Lamorte, S., Ciudad, M.T.,et.al. (2022). Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity 55, 324–340

[2]Riquelme, E., Zhang, Y., Zhang, L., Montiel, M., Zoltan, M., Dong, W., Quesada, P., Sahin, I., Chandra, V., San Lucas, A., et al. (2019). Tumor microbiome diversity and composition influence pancreatic cancer outcomes. Cell. 178, 795–806.e12.

[3]Monteleone, I., Rizzo, A., Sarra, M., Sica, G., Sileri, P., Biancone, L., MacDonald, T.T., Pallone, F., and Monteleone, G. (2011). Aryl hydrocarbon receptor-induced signals up-regulate IL-22 production and inhibit inflammation in the gastrointestinal tract. Gastroenterology 141, 237–248. 248.e1.

[4]DeNardo, D.G., and Ruffell, B. (2019). Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 19, 369–382.

[5]Shinde, R., and McGaha, T.L. (2018). The aryl hydrocarbon receptor: connecting immunity to the microenvironment. Trends Immunol. 39, 1005–1020.

[6] Roager, H.M., and Licht, T.R., (2018). Microbial tryptophan catabolites in health and disease. Nature Communications. 9, 3294

[7]Fleny, C.A., and Perdew, G.H. (2009). Transgenic humanized AHR mouse reveals differences between human and mouse AHR ligand selectivity. Mol. Cell. Pharmacol. 1, 119–123.