一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

葡萄牙临床审计研究课题所的 van Zeijl 现收尾对皮仰癌的（新）常规外科手术透过了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人亡于皮仰癌，其发得病所部仍大幅度增长，目前 IIa-c 期和 III 期更加高血压的 5 年求生所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期更加高血压的 1 年求生所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期更加高血压，手术仍是外科手术的基石，但也许改良术式，仅仅采用手术都很难大幅度提更加高求生所部，须要依靠常规外科手术手段。

系统小分子外科手术和免疫反不应会疗法已被表明有效，研究课题者集成了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可开刀皮仰癌的关的 II/III 期乳腺癌，以评估（新）常规外科手术对更加高风险皮仰癌的。

常规外科手术

常规外科手术的乳腺癌主要密集在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生所部 ≤ 50% 的 III 期术后的更加高血压，大部分乳腺癌针对更加高风险 II 期更加高血压或 IV 期更加高血压。外科手术方式都有低剂量、免疫反不应会外科手术、生长因子、药物、抑止 CTLA-4 血清、抑止 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抑止剂（参见布 1）。

布 1 皮仰癌系统外科手术的转型号

1． 低剂量

尽管反不应会所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血得病皮仰癌的标准规范外科手术拟议，中位求生为 5.6～11 年末。由于既往研究课题样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度研究课题。

2． 免疫反不应会外科手术

免疫反不应会疗法是通过可借更加高血压免疫反不应会系统、增加免疫反不应会转发来对抑止癌症，技术的转型号现状较差。由于皮仰癌是免疫反不应会原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究课题广泛应用， 1995 年生长因子 a（IFNa）被批准后主要用途常规外科手术，2011 年开始免疫反不应会检查点抑止剂逐渐兴起，这些免疫反不应会疗法有更加更加高的反不应会所部、更加长的老亡求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 生长因子

IFNa 外科手术中期皮仰癌的效果并未得到表明，FDA 批准后 IFNa 主要用途常规外科手术是基于 1995 美国北部协作组的一项探索性 试验性（RCT），该试验性推测更加高mg IFNa 必须缩短无复发求生（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比起极小（n = 280）且研究课题推测药物诱导性很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未表明 IFNa 能缩短远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该药物共存疑虑的另一个原因就是其相当严重的诱导性效用相当严重降低了更加高血压的求生数量级。未来研究课题不应积极参与标记给与于 IFN 外科手术的亚组年轻人，以不必要无获益年轻人接受不必要的外科手术。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型号更加高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已透过时的更加高风险皮仰癌常规外科手术的 III 期乳腺癌

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b比对观察性研究课题西端OS, RFS, QoL, 诱导性螺旋长一段时间R透过时一段时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹单抑止

比对1年更加高mg重新组建IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 诱导性

螺旋长一段时间

C

透过时一段时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹单抑止

比对

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 诱导性

螺旋长一段时间

F

透过时一段时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母单抑止

比对

1 年更加高mg重新组建 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 诱导性

螺旋长一段时间

R

透过时一段时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母单抑止

比对

抗抑郁药

西端

OS, RFS

螺旋长一段时间

R

透过时一段时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹单抑止和抗抑郁药匹配纳武单抑止

比对

1 年纳武单抑止和抗抑郁药匹配伊匹单抑止

西端

OS, RFS

螺旋长一段时间

C

透过时一段时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

比对

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 稳定性

螺旋长一段时间

C

透过时一段时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理方式

1 年将近康森尼或曲美替尼

比对

抗抑郁药

西端

OS, RFS, 稳定性

螺旋长一段时间

C

透过时一段时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-透过时，PEG-聚乙二醇化，IFN-生长因子，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生外科手术

2) 药物

皮仰癌药物可可借持续性的免疫反不应会反不应会以阻止转移。皮仰癌蛋白解读多种相同的关的淋巴蛋白，最平庸的药物是能包含所有关的淋巴蛋白供淋巴蛋白递呈蛋白（APC）标记并可借充分的免疫反不应会转发。更早淋巴蛋白异质性和可借的免疫反不应会抑止比起较差，此时药物可能更加好地展现效用。

依靠内皮蛋白持续性的药物是的现代的形体外科手术，但制备这些药物耗时很长，这给同种异体药物的技术的转型号留给了三维空间。既往乳腺癌推测目前的同种异体药物的欠佳，有些甚至可能有害，而内皮药物现状较差，2014 年 Wilgenhof 等依靠内皮轴突螺旋状蛋白（DC）外科手术 III/IV 期术后更加高血压，6.4 年中位随访期过后有 1/3 更加高血压老亡求生且超过 50% 的更加高血压存留。

3) 抑止 CTLA-4 血清

蛋白诱导性 T 蛋白关的淋巴蛋白 4（CTLA-4）是免疫反不应会检查点细胞因子抑止剂，CTLA-4 联结 APC 能抑止 T 蛋白功能，进而削弱更加高血压自身的免疫反不应会反不应会。伊匹单抑止可以阻碍 CTLA-4 效用，作出贡献 T 蛋白还原和游离。临床医师需要提防伊匹单抑止的副效用，最常见的过多反不应会都有得病症、大肠、内分泌系统烷基化（如垂体机能减退、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单抑止很大提更加高 III-IV 期更加高血压中位 OS，28.5% 的更加高血压得病因得到了控制。因此欧洲食品管理处（EMA）于 2011 年批准后伊匹单抑止主要用途 III 和 IV 期不不应开刀皮仰癌更加高血压的外科手术。目前有数项乳腺癌仍在透过，以研究课题相同mg伊匹单抑止针对相同仍须更加高血压的。

4) 抑止 PD-1 血清

程序性亡亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是蛋白内层的 T 蛋白共抑止细胞因子。短时间民间组织中 PD-1 与其化合物 PD-L1 联结后必须抑止所致的免疫反不应会转发，维系免疫反不应会耐受。皮仰癌蛋白解读 PD-L1 必须抑止 T 蛋白还原和游离，抑止 PD-1 血清必须阻碍这一效用。

相比伊匹单抑止，抑止 PD-1 血清的副效用较少发生但诱导性颇为，主要的副效用都有得病症、大肠、HIV甚至胰脏、内分泌得病因、肾炎、肝功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮仰诱导性反不应会。

2015 年 EMA 批准后抑止 PD-1 血清纳武单抑止和帕母单抑止主要用途外科手术不不应开刀的 IIIc 和 IV 期皮仰癌，同年 FDA 批准后建立联系技术的转型号纳武单抑止和伊匹单抑止外科手术中期皮仰癌。研究课题表明纳武单抑止很大提更加高 BRAF 野生型号更加高血压的 OS 和 PFS，随后研究课题组织起来了数项关的乳腺癌相比较抑止 PD-1 血清与抑止 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 血清主要用途可开刀中期皮仰癌更加高血压的，目前试验性仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的皮仰癌更加高血压共存 BRAF 基因突变，基因突变与光照有关。可借的N-还原酶 BRAF 通过可借丝裂原还原酶还原酶（MAPK）途径在蛋白游离中展现重要效用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的赖氨酸还原酶。

研究课题推测 BRAF 抑止剂威罗菲尼和将近康森尼必须持续性 III-IV 期 BRAF 基因突变的更加高血压持续性强烈的转发，但 6～8 年末后更加高血压会经常出现抗药性和得病因进展，这种抗药性大部分是由于 BRAF 再可借或 MEK 基因突变（参见布 2）。

建立联系技术的转型号 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂必须缩短 PFS 和 OS，增加反不应会所部。常见的药物烷基化都有腹水、疲劳、神经性、头痛和得病症，BRAF 抑止剂还能持续性仰损害，如瘙痒、光敏、所致角化，甚至皮仰。

布 2 BRAF 抑止剂发生抗药性的原理

新常规外科手术

新常规外科手术不仅能改善实体的预后，还能提更加高手术开刀所部和渐进控制所部，其必须通过监测反不应会和术后得病理透过评估，对新常规外科手术不转发的更加高血压可以换成更加合适的处理方式。更加高风险皮仰癌的新常规外科手术还处在更早收尾，以免疫反不应会外科手术为主，都有生长因子、抑止 CTLA-4 血清、抑止 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，关的乳腺癌仍在透过中。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被批准后主要用途外科手术中期皮仰癌。T-VEC 必须在蛋白中复制并诱导这些蛋白持续性粒蛋白-巨噬蛋白的屋诱导因子（GM-CSF），当这些蛋白硫化时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（新）常规外科手术在中期皮仰癌的较差招致了广泛应用的关注，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于前期试验性观察到的过多事件相当严重影响更加高血压生活习惯数量级，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视求生数量级的评估。

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主编： 汪宇慧